导语
含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性、热稳定性和化学稳定性等特点,非常广泛的应用于医药、农药以及高分子功能材料中。作为含氟化合物中的重要一类,偕二氟烯烃不仅将氟原子的生物特性引入目标分子使其发挥出独特的功能,而且,其作为羰基化合物(醛、酮)的生物电子等排体,偕二氟烯烃在某些关键分子中还可以模拟羰基化合物的化学反应性质。γ,γ-偕二氟烯丙基酮作为重要的一类偕二氟烯烃,目前它的合成方法还很局限,而且以简单的芳基羧酸作为底物通过温和的条件产生酰基自由基来合成γ,γ-偕二氟烯丙基酮还未见报道。近日,南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得重要进展,他们在光催化条件下通过三苯基膦辅助的芳基羧酸脱羟基得到酰基自由基,此自由基通过和α-三氟甲基苯乙烯加成,然后通过还原氟消除的策略高效的合成γ,γ-偕二氟烯丙基酮。
在含氟有机化合物中,偕二氟烯烃作为一类重要的含氟基团广泛地存在于医药和农药分子中(图1a)。偕二氟烯烃不仅将氟原子的生物特性引入目标分子使其发挥出独特的功能,而且,其作为羰基化合物(醛、酮)的生物电子等排体,当偕二氟烯烃取代了某些药物分子中羰基时,分子的生物活性会有显著提高(图1b)。
图1 含有偕二氟烯基的代表性药物
(来源:Org. Lett.)
目前科研工作者已经发展了很多的偕二氟烯烃的合成方法,其中通过对α-三氟甲基苯乙烯加成,然后氟消除的策略来合成偕二氟烯烃被认为是一种非常高效的途径。这一类方法根据所用的试剂类型又可分为负离子亲核试剂加成和自由基加成两种反应模式。其中的负离子亲核试剂加成的研究主要集中在格氏试剂、有机锂试剂、有机胺锂试剂以及烯醇试剂等,这一类试剂由于强碱性、强亲核性,官能团耐受性不好,反应底物常常受限。近十几年里发展的光反应作为一种温和、高效的合成手段应用越来越广泛。通过光反应产生自由基加成到α-三氟甲基苯乙烯上,然后还原氟消除得到含有偕二氟烯烃的分子是一种非常高效的合成偕二氟烯烃的方法(图2A)。
图2 氟消除策略合成偕二氟烯烃
γ,γ-偕二氟烯丙基酮作为重要的一类偕二氟烯烃,目前通过光反应的策略来合成这类化合物仅有一例周磊教授课题组的报道(J. Org. Chem. 2016, 81, 7908−7916)。他们的策略是通过α-酮酸脱羧得到酰基自由基,此自由基通过和α-三氟甲基苯乙烯加成,然后通过还原氟消除的策略合成γ,γ-偕二氟烯丙基酮,这一方法虽然可以实现某些底物的高效合成,但由于其底物α-酮酸非商业化易得,合成比较繁琐,原子经济性不高,其底物范围具有很大的局限性(图2B)。与此相对应的芳香羧酸是一类廉价、易得、种类丰富的化工原料,通过对羧酸的活化及官能团化可以快速丰富有机小分子化合物库。经过近十年的发展,钯、银、铜催化的脱酸偶联策略已经使芳香羧酸成为廉价的芳基前体,而羧酸作为酰基前体仍报道较少(Nat. Commun. 2018, 9, 3517−3526;Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312 –316;ACS Catal. 2018, 8,11134-11139;Green Chem. 2019, 21, 5368–5373)。如果能以简单的芳基羧酸作为酰基前体来合成γ,γ-偕二氟烯丙基酮将具有非常高的原子经济性和步骤经济性。基于此设计,南开大学汪清民教授课题组在光催化条件下通过三苯基膦辅助的芳基羧酸脱羟基得到酰基自由基,此自由基通过和α-三氟甲基苯乙烯加成,然后通过还原氟消除的策略高效的合成γ,γ-偕二氟烯丙基酮(图2C)
基于机理实验和相关文献报道,作者提出了如下的反应机理(图3)。在光照条件下,光催化剂被激发,激发态的三价光催化剂将三苯基膦氧化成Ph3P+•,同时得到强还原性的二价态光催化剂。Ph3P+•和羧酸负离子结合得到自由基中间体A,此中间体A很快发生β-C(acyl)–O的裂解得到酰基自由基中间体B,B和α-三氟甲基苯乙烯加成得到苄位自由基中间体C,自由基中间体C会被二价态光催化剂还原得到负离子中间体D,与此同时光催化剂完成再生,进入下一循环。负离子中间体D进而发生β-氟消除得到γ,γ-偕二氟烯丙基酮。整个反应过程在氧化还原中性条件下进行,不需要添加外源氧化还原剂。
图3 可能的反应机理
Org. Lett.2020, 22, 2, 709-713
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b04504
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