一锅三组分高效合成脂肪族或芳香族取代的1,2,3-噻二唑的反应研究

chem化学亮点2019-09-053.1W+

1,2,3-噻二唑是一种十分重要的氮硫杂环骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中，很多具有抗病毒、抗癌、抗真菌等药效的分子都含有1,2,3-噻二唑骨架。除此之外，1,2,3-噻二唑也可作为合成中间体用于多种有机化合物的合成。因此，1,2,3-噻二唑的合成方法也成为了有机合成领域的热点课题之一。传统的合成方法包括Hurd-Mori合成、Wolff合成、Pechmann合成等，但是这些方法通常需要使用高活性的反应试剂或者预先官能团化的底物，具有一定局限性，安全性有待于提高。近年来，一些利用预制备底物合成1,2,3-噻二唑的优秀的工作也陆续发表。成江课题组就率先报道了TBAI催化的N-甲苯磺酰腙与单质硫的反应来合成得到1,2,3-噻二唑；随后Iida课题组报道了Flavin-碘催化的方法，同样利用N-甲苯磺酰腙与单质硫为底物合成得到1,2,3-噻二唑；近来还报道了一种无需金属催化和氧化剂的电化学方法。尽管已经取得了这些进展，这些方法在一定程度上也克服了传统方法的不足，但众所周知，腙可由肼和酮通过简单的脱水缩合反应得到，但这些方法仍然局限于使用预制备的腙作为底物，并且底物范围有一定的限制，同时还局限于合成芳香族取代的1,2,3-噻二唑。值得注意的是，很多具有生物活性的具有1,2,3-噻二唑骨架的分子都是脂肪族取代的。因此发展一种能够弥补这些不足，更加高效直接的广谱性方法来合成脂肪族取代与芳香族取代的1,2,3-噻二唑是十分必要且具有挑战性的。

一锅三组分高效合成脂肪族或芳香族取代的1,2,3-噻二唑的反应研究第1张

最近，华中师范大学化学学院的吴安心课题组发展了碘和氯化铜共同促进的甲基酮、N-甲苯磺酰肼以及KSCN一锅三组分反应，合成脂肪族或芳香族取代的1,2,3-噻二唑。相比以前的合成方法，该三组分反应策略成功解决了底物预制备的问题。值得注意的是，脂肪族甲基酮也能兼容于该反应，底物范围十分宽广，反应适用性极好。并且这也是首个利用廉价易得的KSCN作为无臭硫源合成1,2,3-噻二唑骨架的方法。

经过对条件的认真筛选并得到最优条件后，他们对多种甲基酮的底物适用范围进行考察。该反应具有非常好的底物适用性，对于芳香族甲基酮，能够兼容多种官能团，还兼容于萘环和杂环底物，芳环上连有两个乙酰基也能够兼容于该反应。对于脂肪族甲基酮，能够兼容连有直链、支链、四环、六环、杂环的底物，并且α,β-紫罗兰酮以及连有两个乙酰基的2,5-己二酮都能以较好的收率得到1,2,3-噻二唑。

在上述控制实验以及课题组前期工作的基础上，作者提出了可能的反应机理。首先苯乙酮会通过两种可能的反应过程得到中间体D，第一种，苯乙酮首先在碘和氯化铜的作用下被碘代，得到中间体α-碘代苯乙酮1aa，1aa再与KSCN反应得到硫氰基取代的苯乙酮A，A与TsNHNH₂反应脱水缩合得到中间体D。或者苯乙酮首先与TsNHNH₂反应脱水缩合得到N-甲苯磺酰腙B，B再进一步被碘代，硫氰基取代得到中间体D。中间体D经过分子内亲核取代得到中间E，最后HTs离去得到1,2,3-噻二唑产物。